Polimorfizm w regionie promotora CTGF związany ze stwardnieniem rozsianym ad 9

Aby przetestować tę hipotezę dalej, i aby uniknąć wpływów innych przypuszczalnych wariantów sekwencji w zamplifikowanych fragmentach od różnych osobników, podstawiliśmy G w tej pozycji C w macierzystym konstrukcie p-4.5-CTGF-Luc przez ukierunkowaną mutagenezę i zastosowali te dwie konstrukty w testach kotransfekcji z wektorem ekspresyjnym dla Sp3 lub pustym wektorem jako kontrolą. Zgodnie z przewidywaniami, nadekspresja Sp3 spowodowała znaczącą represję konstruktu allelu C, ale nie miała efektu represyjnego na konstrukt G (i czasami wykazywała nieznacznie nasilający efekt) (Figura 2E). Dyskusja
Nasze dane wyraźnie wskazują na związek między polimorfizmem G-945C w CTGF i twardziną układową, która czyni CTGF genem podatności na tę złożoną chorobę. Wydaje się, że ten SNP jest związany ze zdefiniowanymi podgrupami pacjentów w obrębie choroby, co może przyczynić się do typowej heterogeniczności. W szczególności istnieje silne powiązanie między homozygotami G-allelowymi a obecnością specyficznych przeciwciał (anty-topoizomeraza I i anty-mentromere) związanych ze sklerozą układową, a także z pacjentami ze zwłóknieniem płuc, u których genotyp GG stanowi ryzyko, że jest także niezależny od profilu przeciwciała. Zatem, homozygotyczność dla allelu G niesie zwiększone ryzyko twardziny skóry, a w szczególności dodatniości dla przeciwciał anty-topoizomerazą I i zwiększone ryzyko śródmiąższowego zwłóknienia płuc u pacjentów z tym zaburzeniem. Powiązanie z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwciało-przeciwciało, które było związane z powikłaniami naczyniowymi, w tym izolowanym tętniczym nadciśnieniem płucnym, może sugerować, że rolę odgrywa tu drugi mechanizm z nadekspresją CTGF. Wpływ CTGF na proliferację komórek lub wytwarzanie macierzy pozakomórkowej, jeśli wywołane w obrębie niektórych naczyń, może być prawdopodobnym wyjaśnieniem tego związku.
Genetyka chorób autoimmunologicznych jest złożona. Fakt, że kompleksowe allokompleksowe allele wiążą się z ryzykiem wystąpienia takich zaburzeń, jest znany od ponad 30 lat, a nowsze badania genetyczne podkreśliły dużą liczbę nowych loci i szlaków biologicznych. 30 Nasze badanie dodaje niewielką liczbę najnowsze badania łączące polimorfizmy kandydujących genów silniej z obecnością specyficznych autoprzeciwciał niż ze stwardnieniem rozsianym samym w sobie. Odkrycia obejmują genetyczne powiązania między czynnikami martwicy nowotworów . i przeciwciałami przeciwcia- mi, 31 między autoprzeciwciałami interleukiny-10 i polimerazy anty-U1-rybonukleoproteinowej, 32 między autoprzeciwciałem endoteliny A i autoprzeciwciałami anty-RNA, 33 oraz między białkową fosfatazą tyrozynową niereceptor typu 22 (PTPN22) i anty-topoizomeraza I oraz przeciwciała przeciw-mentrom.34
Chociaż istnieje dobrze rozpoznane powiązanie między poszczególnymi autoprzeciwciałami a profilem klinicznym u pacjentów z twardziną układową, 25 niewiele wiadomo na temat mechanizmów komórkowych i molekularnych prowadzących do wytwarzania tych przeciwciał przeciwjądrowych lub w jaki sposób są one związane z zaangażowaniem poszczególnych narządów. Jednak niektóre z ostatnich doniesień sugerują mechanizmy, dzięki którym autoprzeciwciała mogą powodować uszkodzenie tkanki na poziomie komórkowym, 36, 37, dostarczając brakujące połączenie między profilem przeciwciał a zaangażowaniem narządów.
[patrz też: lipancrea 16000, powidon, brintellix cena ]