Polimorfizm w regionie promotora CTGF związany ze stwardnieniem rozsianym

Twardzina układowa (twardzina) jest zagrażającą życiu chorobą autoimmunologiczną, która charakteryzuje się obecnością specyficznych autoprzeciwciał i zwłóknienia skóry i głównych narządów wewnętrznych. Metody
Genotypowaliśmy polimorfizm (G-945C) w promotorze genu czynnika wzrostu tkanki łącznej (CTGF) u 1000 pacjentów w dwóch grupach: grupa 1, składająca się z 200 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i 188 osób kontrolnych; i grupa 2, składająca się z 300 pacjentów z twardziną układową i 312 osób kontrolnych. Połączone grupy stanowiły około 10% pacjentów z twardziną układową w Wielkiej Brytanii. Testowaliśmy wpływ polimorfizmu na transkrypcję CTGF.
Wyniki
Genotyp GG był znacznie częstszy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym niż u osób kontrolnych w obu grupach, z ilorazem szans dla połączonej grupy 2,2 (95% przedział ufności [CI], 1,5 do 3,2; P <0,001 dla trendu). Analiza połączonej grupy pacjentów z twardziną układową wykazała znaczący związek między homozygotycznością dla allelu G a obecnością przeciwciał anty-topoizomeraza I (iloraz szans, 3,3; 95% CI, 2,0 do 5,6, P <0,001) i włóknienie przerzutowe (iloraz szans, 3,1; 95% CI, 1,9 do 5,0; P <0,001). Zaobserwowaliśmy, że podstawienie cytozyny dla guaniny stworzyło miejsce wiązania regulatorów transkrypcji Sp1 i Sp3. Allel C ma wysokie powinowactwo do Sp3 i jest związany z silnie zmniejszoną aktywnością transkrypcyjną. Test immunoprecypitacji chromatyny wykazał wyraźne przesunięcie w stosunku wiązania Sp1 do Sp3 w tym regionie, wykazując znaczenie funkcjonalne in vivo.
Wnioski
Substytucja G-945C tłumi transkrypcję CTGF, a allel -945G jest znacząco związany z podatnością na twardzinę układową.
Wprowadzenie
Twardzina układowa (twardzina skóry) jest klinicznie niejednorodnym zaburzeniem tkanki łącznej, charakteryzującym się aktywacją immunologiczną, uszkodzeniem naczyń i zwłóknieniem1. Poważne powikłania narządowe obejmujące płuca, serce, nerki i przewód żołądkowo-jelitowy określają śmiertelność i zachorowalność. Ponadto obecność wysoce swoistych i wzajemnie wykluczających się autoprzeciwciał wiąże się z wyraźnymi fenotypami klinicznymi.2
Dane kliniczne i eksperymentalne sugerują, że patogeneza twardziny układowej jest wieloczynnikowa, obejmująca zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. 3 Podatność genetyczna na twardzinę układową jest złożona, obejmująca kilka genów i loci chromosomalne o niewielkich i prawdopodobnie dodatnich efektach indywidualnych.
Stwierdzono, że ekspresja genu kodującego czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF), znana również jako CCN2, jest znacznie podwyższona w badaniach profilowania ekspresji genów w próbkach skóry-biopsji [5, 5] i fibroblastach hodowanych ze skóry7 i tkanka płucna (dane niepublikowane) od pacjentów z twardziną układową. Co więcej, CTGF powiązano z kluczowymi funkcjami biologicznymi, w tym proliferacją fibroblastów, wytwarzaniem macierzy pozakomórkowej oraz tworzeniem tkanki adhezyjnej i granulacji, 8 procesów, które są istotne dla twardziny układowej. Pośrednie dowody genetyczne dotyczące udziału genu CTGF w patogenezie twardziny układowej zawarte są w niedawnym badaniu bliźniaków jednojajowych i dwuzygotycznych, które wykazały zgodny wzrost ekspresji CTGF u bliźniąt jednojajowych, które były niezgodne dla twardziny układowej. , badania przesiewowe na genach próbek pobranych od Indian Choctaw z Ameryki Północnej, którzy mają dużą częstość występowania twardziny układowej, zidentyfikowali w szczególności jeden region, 6q23-27, na który duża liczba genów, w tym CTGF, map10. Biorąc wszystkie te Uwzględniając obserwacje, postawiliśmy hipotezę, że zmiany w regionie promotorowym CTGF powodują podatność na twardzinę układową.
Metody
Badaj pacjentów
Tabela 1
[patrz też: odbudowa kości pod implanty, transtyretyna, pestki moreli gorzkiej dawkowanie ]