TRAF1-C5 jako locus ryzyka dla reumatoidalnego zapalenia stawów – badanie genomewidu ad 5

Panel A pokazuje porównanie rozkładów obserwowanych względem oczekiwanych wartości P generowanych przez analizę warstwową Cochrana-Mantela-Haenszela i skorygowanych o resztkową inflację za pomocą kontroli genomu. Czarne punkty danych reprezentują włączenie SNP z lokusu kompleksu głównego histokompatybilności (MHC); niebieskie punkty danych reprezentują wyłączenie MHC. Najważniejsze SNP inne niż MHC występują w PTPN22 i locus TRAF1-C5. Panel B pokazuje SNP wykreślone zgodnie z lokalizacją chromosomową, z wartościami -log10 P skorygowanymi za pomocą kontroli genomu. Niebieska pozioma linia wskazuje SNPs, które są znaczące na poziomie w genomewide (P = 5 × 10-8). SNP w PTPN22 i w locus MHC, w którym znajduje się gen HLA-DRB1, osiągają znaczenie dla genomu. Wiele SNP w locus TRAF1-C5 na chromosomie 9 (np. Rs3761847; P = 2 x 10-8) ma znaczące powiązanie. Aby połączyć wyniki między NARAC-1 i EIRA-1, jednocześnie minimalizując obciążenie wynikające z stratyfikacji populacji, przeprowadziliśmy ustrukturyzowaną analizę w obrębie homogenicznych klastrów zdefiniowanych przy użyciu danych SNP z genomewidem. Zalety tego podejścia obejmują zdolność do dopasowywania klasterów kontroli przypadków w każdym zbiorze (tj. Przypadek NARAC i osobnicy kontrolni są grupowani razem, podobnie jak przypadek EIRA i osoby kontrolne) i zdolność do obliczania współczynników szans, które uwzględniają stratyfikację populacji. Aby określić, czy zaobserwowaliśmy więcej znaczących wyników niż oczekiwano przez przypadek w samotności, obliczyliśmy miarową miarę inflacji 38, która jest oparta na środkowym rozkładzie chi-kwadrat (w którym 1,0 oznacza brak inflacji) i wykreśliła obserwowany rozkład w porównaniu z z oczekiwanym rozkładem wartości P. Po skorygowaniu pozostałej inflacji przez kontrolę genomową (1.14) i po usunięciu SNP z rozszerzonego regionu głównego układu zgodności tkankowej (MHC), zaobserwowaliśmy niewielką nadmiarową liczbę SNP w ogonie rozkładu statystycznego (Figura 1A). Uzyskaliśmy podobny wynik po skorygowaniu stratyfikacji populacji za pomocą metody głównych składników (EIGENSTRAT23, kontrola genomowa, 1.08) (patrz ryc. Dodatku dodatkowego). Inflacja w ogonie rozkładu może reprezentować prawdziwe pozytywne skojarzenia (np. PTPN22) lub może odzwierciedlać wpływ nieznanego źródła błędu w naszym badaniu.
Graficzne podsumowanie wyników naszego skanowania asocjacji genomewidu pokazano na rysunku 1B. Wyraźnie zidentyfikowaliśmy SNP w nierównowadze sprzężeń ze znanymi wariantami podatności na HLA-DRB1 (P <1 × 10-100) i PTPN22 (P = 2 × 10-11). Typowe warianty w tych dwóch regionach stanowiły najsilniejszy sygnał statystyczny ryzyka dla reumatoidalnego zapalenia stawów z obecnością anty-CCP w naszym badaniu pacjentów o europejskim pochodzeniu.
W połączonej fazie analizy (dane nie pokazane), pojedynczy SNP w regionie na chromosomie 9 w locus TRAF1-C5 osiągnął znaczenie dla genomu (określone tutaj jako P <5 × 10-8), a kilka sąsiadujących SNP również wykazało wysoce znaczący związek z rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów. Najsilniejsze skojarzenie zaobserwowano dla SNP rs3761847 (P = 2,8 × 10-8). Niewielka częstość alleli G była wyższa u osób (0,49) niż u osób kontrolnych (0,41), co dawało alleliczny iloraz szans 1,36 (95% przedział ufności [CI], 1,23 do 1,50) [przypisy: badanie krwi aptt cena, leczenie kanałowe bydgoszcz, strony o zdrowiu ]