TRAF1-C5 jako locus ryzyka dla reumatoidalnego zapalenia stawów – badanie genomewidu ad 7

Aby zapewnić dodatkowy test przeciwko stratyfikacji populacji w próbkach replikacji NARAC-2, wdrożyliśmy metodę głównych składników23, używając 704 markerów informacyjnych pochodzenia europejskiego36 i zaobserwowaliśmy ciągły dowód związku w rs3761847 (P = 0,003). Łącząc liczbę alleli spośród wszystkich 2575 próbek od pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z anty-CCP i 3648 próbek od osób kontrolnych i obliczając znaczenie ze statystykami Mantela-Haenszela, obserwujemy wysoce znaczący wynik w rs3761847 (P = 4 x 10 -14), przy ilorazie prawdopodobieństwa 1,32 (95% CI, 1,23 do 1,42) na kopię allelu ryzyka (Figura 2A) lub P = 2 x 10-16 w teście haplotypów omnibus. Homozygoty dla allelu podatności miały iloraz szans 1,87 (95% CI, 1,61 do 2,18) w porównaniu z homozygotami dla allelu ochronnego. Ryzyko choroby związane z allelem wynosi 7%.
Fine Mapping w TRAF1-C5
Analizy regresji logistycznej, które były zależne od każdego z dziewięciu tagów SNP (i haplotypów zdefiniowanych przez te SNP) we wszystkich próbach kontrolnych przypadku wykazały, że najbardziej znaczący SNP ze skanowania genomu (rs3761847) może wyjaśnić większość sygnału asocjacji w poprzek miejsce. Sąsiednie SNP, rs2900180, w silnej nierównowadze sprzężeń ze współczynnikiem korelacji (r2) 0,62 z naszym najbardziej znaczącym SNP, rs3761847, również było bardzo znaczące; tych dwóch SNP nie można było rozróżnić statystycznie w naszym połączonym zbiorze próbek. W związku z tym rozważaliśmy jeden z tych wariantów lub wariant nietypowy w silnej nierównowadze sprzężeń z rs3761847 i rs2900180 jako wariant przyczynowy.
Aby ustalić, czy jakikolwiek domniemany wariant funkcjonalny z publicznej bazy danych mógłby wyjaśnić sygnał asocjacji, zidentyfikowaliśmy i genotypowaliśmy takie SNP w HapMap CEU i ustaliliśmy stopień nierównomierności powiązania między każdym SNP i obydwoma rs3761847 i rs2900180. (Zdefiniowaliśmy przypuszczalne motywy funkcjonalne, takie jak te w kodujących eksonach, miejscach wiążących czynnik transkrypcji, wysoce konserwowanych regionach, wyspach CpG, regionach nieulegających translacji 5 i 3 , granicach intron-egzon i miejscach wiążących mikroRNA.) Chociaż nie ma sensu SNP z baza danych wykazywała silne nierównowagi sprzężeń z rs3761847, zidentyfikowaliśmy synonim SNP w TRAF1 (rs2239657, r2 = 0,97 z rs2900180) i kilka SNP w wysoce konserwatywnych motywach zarówno dla TRAF1 i C5 (Figura 2B).
Dyskusja
Ta kompleksowa analiza genetyczna reumatoidalnego zapalenia stawów doprowadziła do identyfikacji nowego związku z regionem 100 kb na chromosomie 9, który zawiera geny TRAF1 i C5. Nasze badanie uzupełnia małą, ale rosnącą listę potwierdzonych genów podatności na reumatoidalne zapalenie stawów, które obejmuje HLA-DRB1, PTPN22 i STAT4.
Ponieważ najbardziej silnie związane SNP (rs376147 i rs2900180) są w sprzężeniu nierównowagi z oboma genami, nie jest jasne, czy allele przyczynowe lub grupa alleli wpływa na TRAF1 lub C5 (lub oba) w celu zwiększenia podatności na reumatoidalne zapalenie stawów. Nie ma żadnego znanego lub oczywistego allelu funkcjonalnego, który wyjaśniałby te skojarzenia. Teoretycznie allel przyczynowy może wywierać działanie przez sąsiedni gen (np. PHF19), chociaż waga dowodów biologicznych potwierdza rolę dla TRAF1 lub C5
[więcej w: malbork dyżury aptek, invisibobble allegro, endoskopia kapsułkowa cennik ]