TRAF1-C5 jako locus ryzyka dla reumatoidalnego zapalenia stawów – badanie genomewidu ad 8

Identyfikacja przyczynowego allelu będzie ostatecznie wymagać ponownego sekwencjonowania i genotypowania próbek od dużej liczby pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wraz z funkcjonalnymi badaniami stratyfikowanymi według genotypu. Gen TRAF1 koduje wewnątrzkomórkowe białko, które pośredniczy w transdukcji sygnału przez receptory i 2 czynnika martwicy nowotworu (TNF) i przez CD40. TNF jest krytyczną cytokiną w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów 1, a antagoniści TNF są skutecznym lekiem na reumatoidalne zapalenie stawów.39,40 Myszy z nokautem TRAF1 mają przesadzoną proliferację limfocytów T i aktywację w odpowiedzi na TNF lub gdy są stymulowane przez komórki T -Receptorowy kompleks, sugerujący, że TRAF1 działa jako regulator ujemny tych szlaków sygnałowych. 41 TRAF1 wiąże kilka wewnątrzkomórkowych białek, w tym białko hamujące czynnika jądrowego-.B TNFAIP3.42.
Dane kliniczne i biologiczne dla C5 są równie istotne. Szlak dopełniacza jest związany z patogenezą reumatoidalnego zapalenia stawów od ponad 30 lat.43,44 Aktywację dopełniacza prowadzącą do znacznego obniżenia składowych dopełniacza wykazano w płynie maziowym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Rozszczepienie C5 wytwarza prozapalną anafilatoksynę C5a, jak również C5b, która inicjuje generowanie kompleksu atakującego błonę. Myszy z niedoborem C5 są oporne na zapalne zapalenie stawów w modelach z dominującym składnikiem humoralnym. 45-47 Jeśli przyczyny allel działa poprzez C5, może to zrobić przez wzmocnienie aktywacji dopełniacza w stawach pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
Nasze początkowe skanowanie genomewidu (etap 1) było wykorzystywane do wykrywania umiarkowanych rozmiarów efektu genetycznego (iloraz szans,> 1,50), a jedynie locus MHC, PTPN22 i TRAF1-C5 osiągnęły wartość P mniejszą niż 5 × 10-8. Integracja danych z NARAC-1 i EIRA-1 miała kluczowe znaczenie przy wyborze SNP do replikacji w TRAF1-C5, ponieważ żadne z badań nie osiągnęło wartości P mniejszej niż 5 x 10-8. Niedawno opublikowane badanie Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) 48 obejmujące około 2000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i około 3000 osób z grupy kontrolnej nie wyróżniło regionu TRAF1-C5, a SNP w pobliżu kompletnego braku równowagi z rs3761847 (WTCCC SNP rs10118357; r2 = 0,97 w CEU HapMap) nie było znaczące przy wartości P mniejszej niż 0,05 w badaniu WTCCC. W podobny sposób nasze próbki replikacji (etap 2) miały ograniczoną moc statystyczną, co uwidoczniło nieistotne tendencje w kierunku skojarzenia dla naszego najbardziej znaczącego SNP, rs3761847, w EIRA-2 (który miał moc około 70% w P = 0,05). Wszystkie te odkrycia podkreślają jednocześnie, że nawet dość szerokie badania asocjacji genomewidu z niezależną replikacją mogą mieć ograniczone możliwości wykrywania wspólnych wariantów ryzyka o niewielkim efekcie. Zauważamy jednak, że ostatnie badanie kandydata na gen reumatoidalnego zapalenia stawów potwierdza nasze odkrycia.49
Istnieją niewątpliwie dodatkowe warianty ryzyka o skromnych rozmiarach efektów, które jeszcze nie zostały odkryte. Na przykład zintegrowaliśmy nasze dane z danymi z badania WTCCC. Spośród 11 SNP, które nie znajdowały się w locus MHC z umiarkowanymi dowodami skojarzenia (P <1 × 10) zgłoszonymi w badaniu WTCCC, znaleźliśmy dowody, że co najmniej SNP jest istotny w naszym badaniu (WTCCC SNP rs6920220, P = 13 × 10-5 w połączonej analizie NARAC-1 i EIRA-1) (Tabela 3 Dodatku Uzupełniającego) Ten SNP, który znajduje się na chromosomie 6q23 w pobliżu genu TNFAIP3, został zidentyfikowany w całkowicie niezależnej analizie asocjacji genomewidu (dane niepublikowane). Poza prostą identyfikacją przyczynowo-skutkowych alleli ważne jest, aby rozpoznać, że geny mogą działać na wielu różnych etapach choroby, od wczesnego rozbicia tolerancji immunologicznej po regulację niszczenia tkanek i odpowiedzi na terapię. Dlatego kontynuowanie międzynarodowych badań kohortowych dużych pacjentów będzie niezbędne, aby w pełni zrozumieć kliniczne znaczenie bogactwa informacji genetycznej, która obecnie pojawia się w reumatoidalnym zapaleniu stawów i powiązanych chorobach autoimmunologicznych.
[patrz też: aparat słuchowy nfz, wyszukiwarka skierowań sanatoryjnych, endoskopia kapsułkowa cennik ]